GnRHa 用法大盘点 原来用途那么多

时间:2020-12-1 作者:禧孕生育医疗 分享到:

促性腺激素释放激素类似物(gonadotrophin releasing hormone analogue,GnRHa)是一种人工合成的促性腺激素释放激素,其种类包括促性腺激素释放激素激动剂 (gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a)和促性腺激素释放激素拮抗剂 (gonadotropin releasing hormone antagonist,GnRH-A)。目前这两类激素,尤其 GnRH-a,在临床上被广泛用于多种妇产科疾病的治疗。现就 GnRH-a 和 GnRH-A 的特点和应用进行概述。

GnRH-a 和 GnRH-A 介绍

1. GnRH-a

(1) 作用原理:正常情况下,下丘脑分泌的 GnRH 可刺激垂体分泌 FSH 和 LH,进而刺激卵巢分泌性激素,构成下丘脑 – 垂体 – 卵巢调节系统。当外源性 GnRH-a 占据了垂体的 GnRH 受体后,垂体就不再对正常 GnRH 起反应,结果下丘脑 – 垂体 – 卵巢轴被阻断,卵巢激素分泌减少至绝经后水平。

(2) 自身特点:首次给药初期,具有「flare up」效应 (点火效应),即短暂刺激 FSH 和 LH 升高的作用,从而使卵巢分泌激素短暂升高,大约持续 7 天。停药后垂体功能会完全恢复,具有正常月经周期的女性停药后卵巢功能的恢复约需 6 周。

(3)不良反应:主要引起的低雌激素血症有关症状,用药后患者可提前出现绝经期症状,如潮热、出汗、烦躁、失眠、情绪不稳定、性欲减退、关节疼痛以及骨质疏松等。

(4)常用药物:戈舍瑞林(诺雷德)、曲谱瑞林(达菲林)和亮丙瑞林(抑那通)。

2. GnRH-A

(1)作用原理:主要通过快速竞争性结合 GnRH 受体结合来阻断 GnRH 与其受体结合,从而阻断二聚体复合物的形成和信号的传递,从而抑制 LH 及 FSH 的释放。

(2)自身特点:不发生「flare-up」效应。具有灵活性,可应用于月经周期的任何阶段,抑制垂体促性腺激素的释放,起效快、作用时间短,停药后垂体功能即迅速恢复,抑制作用具有剂量依赖性。

(3)不良反应:偶有恶心和头痛发生。可能造成黄体功能不足,可适当进行黄体支持治疗。

(4)常用药物:西曲瑞克(思则凯)、加尼瑞克(欧加利)。

GnRH-a 的应用

1. 子宫内膜异位症

GnRH-a 持续用药可抑制雌二醇的分泌,从而抑制异位的子宫内膜组织的增殖。可用于巧克力囊肿或子宫腺肌病术后复发的预防,也可以用于子宫腺肌病的保守治疗,可使用 GnRH-a 使腺肌瘤缩小,为放置「曼月乐」创造条件。用法:在月经周期的 1~5 天使用,每次 1 支,每 4 周注射一次,一般最多使用 6 个月。

2. 子宫肌瘤

子宫肌瘤患者使用 GnRH-a,可使瘤体积缩小,减少子宫血流,从而有助于手术的实施。同时,GnRH-a 使用还能够改善子宫肌瘤患者的贫血情况。但是,对于子宫肌瘤的保守性治疗,GnRH-a 只能暂时性使肌瘤体积缩小,一般停药后会继续增大。但是对于 40 岁以上,接近绝经的子宫肌瘤患者,GnRH-a 有一定的使用价值。方法:对于子宫肌瘤术前的治疗,在月经周期的 1~5 天使用,每 4 周注射一次,每次 1 支,疗程为 3 个月。

3. 辅助生殖

最初的辅助生育技术常常由于内源性的 LH 高峰导致许多促排卵周期由于未成熟卵泡过早破裂而放弃。随着 GnRH 激动剂的使用,有效地避免了这种现象的发生。由于抑制了内源性 LH 峰的提前出现,使卵泡的发育同步化,卵子的质量更好,也显著提高了受孕率。促排卵的方法包括:GnRH-a 长方案、GnRH-a 超长方案、GnRH-a 短方案和 GnRH-a 超短方案。

4. 异常子宫出血

子宫内膜切除术是适应于药物治疗无效、不愿或不适合子宫切除的患者。术前使用 GnRH-a 可使子宫内膜萎缩、子宫体积缩小、减少血管再生,使手术时间缩短,出血减少,易于手术,增加手术的安全性,且可在月经周期任何时期进行。用法:GnRH-a 每 28 天使用一次,疗程 1~3 次。

5. 性早熟

性早熟是指女童在 8 岁前、男童在 9 岁前呈现第二性征发育的异常性疾病。中枢性性早熟是由于下丘脑增加了 GnRH 的分泌和释放量,提前激活性腺轴功能,导致性腺发育和分泌性激素,使内外生殖器发育和第二性征的出现。GnRH-a 可抑制垂体促性腺激素的分泌亢进,表现为雌二醇或睾酮的分泌的抑制、LH 峰值降低以及身高年龄 / 骨龄比例的提高。一般用法:按体重一次 50 µg/kg,每 4 周注射一次。

6. 多囊卵巢综合征

应用 GnRH-a 后可抑制垂体性腺轴,使雄激素的水平降到极低,导致闭经和子宫内膜萎缩等,同时极大地改善多囊卵巢综合征患者的多毛、高雄激素血症、不排卵和不正常的促性腺激素恶性循环。而对于接受了克罗米芬治疗后仍未排卵或未妊娠的多囊卵巢综合征患者,在进行促性腺激素治疗的同时少量加用 GnRH-a,可降低卵巢的过度刺激和多胎妊娠的危险。

7. 卵巢早衰

化疗在治疗恶性肿瘤的同时也给患者带来卵巢功能的破坏,从而导致女性生殖能力的丧失、内分泌功能紊乱和卵巢早衰的发生。因此,在肿瘤化疗的同时保护女性的卵巢功能至关重要。研究发现:GnRH-a 可以用于化疗患者的卵巢保护,避免卵巢早衰的发生。2015 年 3 月《新英格兰杂志》一篇研究报道,戈舍瑞林能够减少乳腺癌患者化疗所致的卵巢早衰的发生。

值得注意的是,GnRH-a 最初使用的 1~2 周内点火效应,可促使原始卵泡发育为成熟卵泡(即分裂活跃的细胞),而化疗药物恰恰作用于分裂活跃的细胞更为敏感,增加了对卵巢的损伤。为了避免点火效应,应尽可能在化疗前 1~2 周使用 GnRH-a,才能够发挥 GnRH-a 可靠的长时间的抑制促性腺激素的分泌作用。

8. 卵巢癌

促性腺激素理论认为,促性腺激素在进卵巢癌的发生和发展中具有重要作用。研究显示:大约 80% 以上的上皮性卵巢癌表达 GnRH 受体,使 GnRH -a 治疗卵巢癌成为可能。GnRH-a 除了通过抑制下丘脑 – 垂体 – 性腺轴间接抑制卵巢癌的发生发展外,还通过癌细胞上 GnRH 受体介导,直接抑制癌细胞的增殖、诱导凋亡等,并且运用 GnRH 类似物对癌细胞的靶效应,将其作为细胞毒性药物载体,可提高细胞毒性药物的功效,降低化疗药物的毒副作用。

9. 子宫内膜癌

子宫内膜癌的发生与雌激素密切相关,特别是 I 型子宫内膜癌。正常子宫内膜和子宫内膜癌组织中均有 GnRH 受体的表达。研究发现:GnRHa 能够抑制子宫内膜癌细胞的增殖和转移,对晚期或复发的子宫内膜癌辅助治疗有 13%~27% 的缓解率。

GnRH-A 的应用

辅助生殖

GnRH-A 能够抑制提前出现的内源性 LH 峰的控制性卵巢刺激,具有使用方便、促排卵时间短、促排卵用药少且无「点火」效应、不会产生囊肿、保留垂体反应性、显著降低 OHSS 发生率等优点。用法:在给予促性腺激素超促排卵后的第 5-7 日加用 GnRH-A,常用剂型有 0.25 mg 和 3 mg 两种,3 mg 剂型注射后如 72 h 后仍未注射 hCG 诱发排卵,需给予第 2 次用药。0.25 mg 剂型需每日使用至注射 hCG 日。

参考文献:

(1) 谢幸, 苟文丽. 妇产科学 [M]. 北京: 人民卫生出版社,2015.

(2) 张超, 刘欣燕. GnRH-a 的临床应用进展 [J]. 中国妇产科临床杂志,2007,8(3):229-231.

(3)张中书, 姚兵. GnRH 类似物的临床应用 [J]. 放射免疫学杂志,2008,21(4):338-339.

(4) Moore H C, Unger J M. Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2015;372(10):923-32.

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